Các cơ chế mà thức ăn có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc

      Sự hấp thu của một chế phẩm thuốc dùng đường uống bắt đầu từ việc hòa tan (hay giải phóng) hoạt chất từ dạng bào chế vào dịch tiêu hóa của ống tiêu hóa. Khi đã hòa tan, hoạt chất được hấp thu qua thành ống tiêu hóa vào tuần hoàn toàn thân và đi đến vị trí tác dụng. Tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc được gọi là sinh khả dụng (bioavailability - BA) và sẽ được định nghĩa rõ hơn ở các phần sau.

      Mặc dù mô tả khái niệm có vẻ đơn giản, quá trình này thực tế khá phức tạp. Nhiều yếu tố cùng tham gia, bao gồm pH dạ dày và ruột, tốc độ làm rỗng dạ dày, thời gian lưu chuyển ở ruột, cơ chế giải phóng của dạng bào chế (giải phóng tức thời hoặc giải phóng kiểm soát), sự hòa tan và khuếch tán của thuốc... Sự hiện diện của thức ăn trong ống tiêu hóa có thể ảnh hưởng đến hầu hết các yếu tố trên. 

Hình. Sinh khả dụng của thuốc

      pH đường tiêu hóa

      Nồng độ thuốc trong lòng ống tiêu hóa phụ thuộc vào tốc độ hòa tan của thuốc, mà tốc độ hòa tan lại chịu ảnh hưởng bởi pH trong lòng ống tiêu hóa. Một số thuốc có độ tan cao và hòa tan nhanh trong khoảng pH sinh lý (xấp xỉ 1-7,5), do đó ít bị chi phối bởi thay đổi pH. Tuy nhiên, đối với nhiều thuốc hiện nay, tốc độ hòa tan phụ thuộc chặt chẽ vào pH.

      Điều này đặc biệt rõ với các dược chất acid yếu và base yếu (chiếm phần lớn thuốc đang lưu hành). Độ tan của chúng phụ thuộc vào hằng số ion hóa (pKa) và pH của dịch tiêu hóa. Dược chất acid yếu thường tăng độ tan khi pH vượt quá pKa + 1 cho đến khi đạt độ tan giới hạn của dạng ion hóa. Ngược lại, dược chất base yếu thường hòa tan tốt trong môi trường acid của dạ dày, trong khi dược chất acid yếu thường chỉ hòa tan rõ sau khi rời dạ dày và vào môi trường kiềm hơn của ruột non - nơi hấp thu thường xảy ra.

      Vì vậy, pH dịch tiêu hóa là yếu tố quan trọng quyết định độ tan của nhiều dược chất và là một bước then chốt của hấp thu và BA. Đồng thời, cách bào chế (ví dụ: tá dược, bao tan trong ruột, cơ chế giải phóng phụ thuộc pH...) cũng quyết định tốc độ hòa tan ở các vùng pH khác nhau, từ đó ảnh hưởng BA của thuốc.

      Thay đổi pH đường tiêu hóa sau bữa ăn

      Ở trạng thái nhịn đói, pH dạ dày thường khoảng 1,5-2; pH tá tràng khoảng 6,5. pH tăng mạnh khi dịch từ dạ dày vào tá tràng, một phần do bicarbonat từ tụy. pH hỗng tràng thường 6-7, còn hồi tràng khoảng 6,5-8. Các giá trị này khác nhau giữa các cá thể và chịu ảnh hưởng của tuổi, vận động và sức khỏe.

      Sau khi ăn, dạ dày tăng tiết acid, tụy tăng tiết bicarbonat để trung hòa khối thức ăn (chyme) ở tá tràng. Mật cũng được bài tiết để hỗ trợ tiêu hóa lipid. Mặc dù acid tiết tăng sau bữa ăn, pH dạ dày có thể tăng tạm thời do thức ăn có khả năng đệm và pha loãng acid. Nhiều nghiên cứu cho thấy pH dạ dày tăng lên khoảng pH ~5 trong thời gian ngắn sau ăn (khoảng 10 phút) rồi trở về mức nhịn đói sau khoảng 1,5-2 giờ.

      Sự tăng pH dạ dày sau ăn có thể ảnh hưởng đến độ tan và BA. Với dược chất base yếu (đặc biệt base yếu kém tan), pH dạ dày tăng có thể làm giảm hòa tan, kéo theo giảm BA; thậm chí có thể xảy ra kết tủa khi thuốc rỗng dạ dày do kết hợp tác động của pH và tốc độ làm rỗng dạ dày chậm. Ví dụ: ketoconazole (base yếu) có BA giảm khi pH dạ dày tăng.

      Ngược lại, dược chất acid yếu có thể tăng hòa tan trong dạ dày khi dùng cùng bữa ăn do pH tăng tạm thời, từ đó tăng hấp thu.

      Nhiều chế phẩm là dạng giải phóng biến đổi (giải phóng chậm, giải phóng trễ...). Chúng thường kiểm soát giải phóng theo cơ chế phụ thuộc pH. Ví dụ: bao tan trong ruột (enteric coating) được thiết kế để bảo vệ thuốc khỏi môi trường acid của dạ dày và chỉ giải phóng ở môi trường kiềm hơn của tá tràng. Do đó, thay đổi pH sau ăn có thể làm bao tan trong ruột tan sớm nếu ngưỡng pH hòa tan của bao gần pH ~5; hoặc ngược lại, pH tá tràng giảm tạm thời do dịch từ dạ dày chưa được trung hòa hoàn toàn có thể làm bao không tan, gây chậm/giảm giải phóng. Ở cả hai tình huống, BA đường uống có thể bị ảnh hưởng.

      Làm rỗng dạ dày

     Trong chương này, làm rỗng dạ dày sẽ được thảo luận thêm như một yếu tố ảnh hưởng hấp thu, đặc biệt với dược chất thuộc BCS nhóm 1 bào chế dạng giải phóng tức thời (BCS nhóm 1: độ tan cao, tính thấm cao). Với BCS nhóm 1, vì thuốc hòa tan nhanh và ít phụ thuộc pH, tác động chính của thức ăn lên hấp thu thường là thông qua thay đổi làm rỗng dạ dày. Tuy nhiên, làm rỗng dạ dày cũng ảnh hưởng đáng kể đến các thuốc khác (không có độ tan/tính thấm cao).

      Làm rỗng dạ dày chậm có thể ảnh hưởng thời gian thuốc hòa tan và thời gian thuốc hòa tan hiện diện đủ nồng độ để hấp thu. Tốc độ làm rỗng dạ dày chịu chi phối bởi nhiều yếu tố: thể tích, pH, thành phần năng lượng của bữa ăn (lipid, protein, carbohydrate) và tổng năng lượng, áp suất thẩm thấu, độ nhớt và nhiệt độ của dịch dạ dày. Nhìn chung, thức ăn rắn làm rỗng chậm hơn thức ăn lỏng, và phần năng lượng trong dịch lỏng cũng làm chậm làm rỗng.

      Về hệ quả: làm rỗng dạ dày chậm có thể làm tăng hấp thu của một số thuốc kém tan do kéo dài thời gian hòa tan, tăng lượng thuốc hòa tan sẵn sàng hấp thu. Ngược lại, hấp thu của thuốc không bền (ví dụ không bền trong acid) có thể giảm do thuốc lưu lại lâu hơn trong môi trường bất lợi.

      Ví dụ, didanosine là thuốc kém bền trong acid, được bào chế dạng viên/viên nang có chất đệm hoặc hạt bao tan trong ruột. Khi dùng sau bữa ăn (tối đa 2 giờ sau ăn), Cmax và AUC của viên đệm giảm khoảng 55% so với khi dùng lúc đói; còn dạng viên nang giải phóng trễ có hạt bao tan trong ruột giảm Cmax khoảng 46% và AUC khoảng 19% so với lúc đói. Dù bào chế nhằm bảo vệ khỏi môi trường dạ dày, sự chậm làm rỗng dạ dày do thức ăn vẫn gây giảm BA đáng kể; do đó nhãn thuốc khuyến cáo dùng lúc đói.

      Trái lại, BA của nitrofurantoin tăng khi dùng cùng thức ăn do làm rỗng dạ dày chậm làm tăng hòa tan và tăng hấp thu; BA có thể tăng khoảng 40%. Nhãn thuốc khuyến cáo dùng cùng thức ăn để cải thiện hấp thu.

      Các nhà bào chế đôi khi tận dụng thời gian lưu ở dạ dày để tăng BA, ví dụ hệ "viên nổi" (gastro-floating) của cephalexin. Hệ này nổi trên bề mặt dịch dạ dày, không làm thay đổi nhu động ruột. Cephalexin là kháng sinh phổ rộng, bền trong dạ dày nhưng phân hủy ở môi trường ruột kiềm hơn; thuốc hấp thu tốt nhưng có t1/2 ngắn khoảng 1 giờ nên dạng giải phóng tức thời phải dùng nhiều lần/ngày. Dạng giải phóng kéo dài có thể giảm BA do thuốc kém bền ở ruột và có "cửa sổ hấp thu" hẹp. Vì vậy, ý tưởng là giữ chế phẩm ở dạ dày và giải phóng chậm để tăng BA.

      Trong nghiên cứu ở chó, dùng HPMC làm nền ma trận và natri bicarbonat tạo khí, BA tương đối lúc đói của cephalexin tăng từ khoảng 39,3% (công thức giải phóng kéo dài thông thường) lên khoảng 99% với viên nổi. Khi dùng sau bữa ăn, Cmax của viên nang thông thường giảm khoảng 20% và Tmax kéo dài đáng kể; trong khi viên nổi chỉ thay đổi rất ít về Cmax và Tmax. Điều này gợi ý rằng vì viên nổi nằm trên bề mặt dịch dạ dày, thức ăn và làm rỗng dạ dày có ít ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu (Cmax, Tmax, AUC) so với dạng viên nang thông thường.

      Thời gian lưu chuyển ở ruột

      Thức ăn nhìn chung ít ảnh hưởng đến thời gian lưu chuyển ở ruột non; thời gian ruột non thường khoảng 4 giờ, tương tự ở trạng thái đói hay no. Tuy vậy, một số dược chất hoặc tá dược có thể làm tăng tốc độ lưu chuyển. Trong thực hành hấp thu, các khác biệt quan trọng hơn giữa trạng thái đói và no tại ruột non thường liên quan đến thay đổi pH, độ nhớt, hoạt tính enzym, sự tạo phức/chelating, và các rào cản vật lý đối với hấp thu - những yếu tố có thể xảy ra trong lòng ruột.

      Tăng tiết mật và dịch tụy

      Sau bữa ăn, mật được phóng thích từ túi mật và đi vào tá tràng, làm tăng nồng độ muối mật ở ruột non. Ngoài vai trò thải trừ bilirubin, mật là chất hoạt động bề mặt giúp nhũ hóa chất béo. Muối mật có phần ưa nước và ưa lipid, bao quanh lipid tạo micelle, giúp cơ thể hấp thu lipid tốt hơn.

      Với các thuốc kém tan, ưa lipid, bữa ăn nhiều chất béo có thể làm tăng độ tan và hòa tan ở tá tràng do nồng độ muối mật cao hơn so với trạng thái đói, từ đó tăng BA. Ngược lại, có bằng chứng rằng tăng tiết muối mật do bữa ăn nhiều béo có thể làm giảm độ tan/hòa tan của một số hợp chất ưa nước, dẫn đến giảm BA.

      Ví dụ, atenolol là thuốc chẹn beta chọn lọc, ưa nước, ít chuyển hóa lần đầu; BA khoảng 50% do hấp thu kém, và thức ăn có thể làm giảm hấp thu. Dữ liệu in vivo gợi ý acid mật có thể làm giảm BA của atenolol khoảng 30%. Giảm này không giải thích được bằng hòa tan kém hay phân hủy, và chủ yếu thể hiện qua giảm Cmax và AUC, trong khi Tmax và t1/2 không thay đổi đáng kể.

      Tăng lưu lượng máu tạng (splanchnic blood flow)

      Lưu lượng máu tạng có thể ảnh hưởng đến các thuốc hấp thu thụ động (ví dụ hấp thu gian bào) bằng cách tác động lên chênh lệch nồng độ qua màng. Nếu lưu lượng máu tạng thấp, lực dẫn truyền cho hấp thu thụ động sẽ giảm khi thuốc gần cân bằng qua màng. Ngược lại, nếu lưu lượng máu tạng tăng, chênh lệch nồng độ được "kéo dốc" hơn, lực dẫn truyền tăng và có thể tăng BA.

      Bữa ăn giàu protein được ghi nhận làm tăng lưu lượng máu tạng, do đó có thể làm thay đổi lực dẫn truyền cho hấp thu của một số thuốc.

      Tuy nhiên, cần xét đến chuyển hóa trước hệ thống (presystemic metabolism). Lưu lượng máu tạng tăng có thể vừa tăng hấp thu thụ động, vừa tăng chuyển hóa lần đầu (first-pass) ở gan, khiến hiệu ứng tăng hấp thu bị "bù trừ". Với các thuốc hấp thu chủ yếu qua cơ chế chủ động, thay đổi lưu lượng máu tạng thường không ảnh hưởng đáng kể vì bước giới hạn tốc độ không phụ thuộc vào chênh lệch nồng độ.

      Các đường thải trừ trước hệ thống

      BA của thuốc bị chi phối bởi quá trình hấp thu (hòa tan, độ tan, tính thấm) và bởi thanh thải trước hệ thống (presystemic clearance). Các yếu tố di truyền và môi trường, trong đó có thức ăn, có thể ảnh hưởng đến các quá trình này. Trong nghiên cứu BA/BE, kết quả phản ánh tổng hợp tất cả biến đổi chuyển hóa xảy ra với dược chất, do đó thay đổi thanh thải trước hệ thống do thức ăn có thể làm tăng hoặc giảm BA, thể hiện bằng thay đổi AUC và Cmax.

      Nhiều thuốc được hấp thu tốt nhưng BA thấp do chuyển hóa mạnh ở niêm mạc ruột và/hoặc chuyển hóa lần đầu ở gan. Chuyển hóa lần đầu xảy ra khi thuốc được hấp thu vào tĩnh mạch cửa trước khi vào tuần hoàn chung; gan chuyển hóa thuốc làm giảm lượng thuốc vào tuần hoàn hệ thống. Sự hiện diện của thức ăn có thể ảnh hưởng đáng kể đến mức độ này.

      Ví dụ, labetalol (chẹn alpha và beta, điều trị tăng huyết áp) chịu chuyển hóa trước hệ thống đáng kể làm giảm BA đường uống. Khi dùng sau bữa ăn, BA tăng khoảng 38%, được cho là do giảm thanh thải trước hệ thống. Chuyển hóa ở gan và niêm mạc ruột thường là quá trình bão hòa và chịu ảnh hưởng bởi tốc độ hấp thu.

      Một ví dụ nổi tiếng khác là nước bưởi (grapefruit juice), có thể làm tăng BA của nhiều thuốc bằng cách ức chế chất vận chuyển tống xuất P-glycoprotein (P-gp) và enzym CYP3A. Hiệu ứng này rõ hơn ở các thuốc có chuyển hóa mạnh tại ruột. Có thuốc tăng BA đến khoảng 300%.

      Tương tác thức ăn - thuốc (vật lý hoặc hóa học)

      Đôi khi ảnh hưởng của thức ăn là do tương tác trực tiếp giữa thuốc và thành phần của bữa ăn. Ví dụ: thuốc có thể gắn vào pectin hoặc chất xơ, làm giảm hấp thu và BA. Thức ăn có thể tạo "hàng rào" vật lý giữa lòng ruột và bề mặt hấp thu. Quá trình tiêu hóa có thể tạo môi trường nhớt làm giảm khuếch tán của thuốc, từ đó giảm hấp thu. Tương tác chelat có thể xảy ra giữa kim loại đa hóa trị trong thực phẩm (sữa, thịt...) và dược chất. Một số thuốc (ví dụ base yếu) có thể giảm BA do tạo phức với acid mật.

      Ví dụ, ciprofloxacin (kháng sinh quinolone) bị các cation đa hóa trị (nhôm, sắt, magnesi, calci...) chelat trong ống tiêu hóa, dẫn đến giảm BA. Khi dùng ciprofloxacin với nước cam tăng cường calci so với nước cam không tăng cường, AUC và Cmax giảm lần lượt khoảng 21% và 22%. Điều này có thể làm giảm hiệu lực kháng khuẩn. Do đó, nhãn thuốc cảnh báo không dùng cùng sản phẩm sữa hoặc đồ uống tăng cường calci vì BA có thể giảm đáng kể.

Tài liệu tham khảo

      The Effects of Food on Drug Bioavailability and Bioequivalence" Tác giả: Wayne I. DeHaven; Dale P. Conner Nguồn: FDA Bioequivalence Standards (AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series 13), 2014

Sưu tầm: Ds. Huỳnh Ngọc Anh Thư